Neue Entwicklungen in dieser Heilverfahren des Harnruhr Spezies 2 durch GLP-1-Agonisten

Neue Entwicklungen in dieser Heilverfahren des Harnruhr Spezies 2 durch GLP-1-Agonisten

Roland BГјttner, Regensburg, Ferner L. Cornelius Bollheimer, Meistersingerstadt

Perish Behandlung des Typ-2-Diabetes sei Bei den letzten Jahren unter anderem durch die Posten einer GLP-(Glucagon-like-peptide-)1-Agonisten, Wafer den Inkretineffekt vertiefen, ergänzt worden. Seither Monat des Herbstbeginns 2011 liegt welcher gute für den klinischen Verwendung zugelassene GLP-1-Agonist Exenatid Bei der frischen Darreichungsform vor, Perish – statt dessen genau so wie bis anhin zweimal täglich – alleinig ehemals jede Woche einmal unter der Haut appliziert Anfang Bedingung. Bei solcher Syllabus Ursprung Pharmakologie, Effektivität oder Zuversichtlichkeit des brandneuen Präparats dargestellt und durch irgendeiner Alternativsubstanz Liraglutid im Hinblick auf den klinischen Bedeutsamkeit hinein irgendeiner Diabetestherapie verglichen. Jenseits werde Ihr Weitblick auf Welche Neigung neuer GLP-1-Agonisten gegeben.Arzneimitteltherapie 2012;30:109–20.

Perish steigende Prävalenz des Diabetes mellitus Art 2, einer dieser diskretesten Wohlstandserkrankungen der westlichen Erde, bedeutet folgende zunehmende Problem wie je die tägliche Praxis qua beiläufig je Dies Gesundheitswesen: Bei etwa 9% aller Deutschen liegt bereits ein bekannter Diabetes Sorte 2 vor; jenseits sei durch der Dunkelzahl unteilbar ähnlichen Prozentbereich oder darüber hinaus durch ihrem außerordentlichen Abschlag a leute Mittels einem sogenannten Prädiabetes (anhand definitionem entweder gestörte Glucosetoleranz oder gestörte Nüchtern-Glucosewerte zwischen 100 Ferner 125 mg/dlschließende runde Klammer auszugehen 1.

Wafer notwendige rationale Behandlung des Zucker Erscheinungsform 2 sollte sich an irgendeiner Pathogenese zurechtfinden, um rationell Unter anderem nebenwirkungsarm Akutkomplikationen zu ausüben weiters Spätschäden zu umgehen. Durch welcher charmdate test Lebensstilmodifikation qua Basistherapie Unter anderem den herkömmlichen oralen Antidiabetika Klammer aufMetformin, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Thiazolidindionen Glitazonen, ResorptionsverzögerernKlammer zu, aber nebensächlich nachdem Impuls der Insulin-Therapie gelingt vielmals keine ausreichende Korrektur der diabetischen Stoffwechsellage. Andererseits vermögen vor wenigen Momenten Sulfonylharnstoffe & Insulin(-analogaschließende runde Klammer zu der Gewichtszunahme mit sich bringen & Unterzuckerungen induzieren.

Sera wird seit dem Zeitpunkt Jahrzehnten von Rang und Namen, dass einer sogenannte Inkretineffekt, das bedeutet Welche stärkere Stimulation irgendeiner betazellulären Insulinsekretion zu verkrachte Existenz oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen bei der äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe, bei Patienten Mittels Harnruhr Art 2 vermindert war Klammer aufAbb. 1schließende runde Klammer. In den letzten Jahren werden ergo zwei oder mehr Therapieoptionen entwickelt worden, Perish selbige positive Tätigkeit dieser körpereigenen Inkretine – Unter anderem bei Keramiken vornehmlich des Glucagon-like-peptide-1 Klammer aufGLP-1) – aufwärts den Glucosestoffwechsel abkupfern und auch erstarken. Hinein der vorliegenden Syllabus sind nun neue Ergebnisse zur Pharmakologie oder klinischen Indienstnahme irgendeiner in BRD zugelassenen GLP-1-Agonisten dargestellt. Unterdessen liegt Wafer Emphasis aufwärts einem seitdem September 2011 hinein einer retardierten Formulierung zur wöchentlichen subkutanen injektive Funktion erhältlichen Exenatid öffnende runde KlammerBydureon ® Klammer zu oder Mark früher immerdar zu injizierenden Arzneistoff Liraglutid (Victoza ® schließende runde Klammer. Ihr kurzer Blick in neue GLP-1-Agonisten hinein welcher klinischen Versuch ist gleichfalls existieren. Dasjenige ältere, nichtretardierte Exenatid öffnende runde KlammerByetta ® Klammer zu werde folglich bloß von kurzer Dauer wanneer Grundlage & Vergleichssubstanz einer frischen langwirkenden Fertigung besprochen; folgende genauere Aufführung findet umherwandern beispielsweise wohnhaft bei 2.

Abb. 1. Inkretineffekt öffnende runde Klammer= stärkere Belebung welcher betazellulären Insulinsekretion nachdem einer oralen Kohlenhydrat-Aufnahme verglichen bei verkrachte Existenz äquivalenten intravenösen Glucose-Gabe) wohnhaft bei sich aufrichten Probanden & bei Patienten Mittels Zucker Typ 2

Wirkungsmechanismus Ein GLP-1-Agonisten

Unser aufgrund der Tatsache eines Nahrungsreizes leer den L-Zellen des Dünndarms (v. a. des Ileums) sezernierte GLP-1 wird anstelle Welche Regulierung des Glucosestoffwechsels von großer Sinn Klammer aufAbb. 2schließende runde Klammer. GLP-1 stimuliert Wafer Frühzeitigkeit Glucose-abhängige Insulinsekretion Klammer aufAusgangspunkt des Inkretineffektsschließende runde Klammer Ferner hemmt Welche – kontrainsulinär wirkende – Sekretion bei Glukagon aus den Alphazellen welcher Langerhans-Inseln. Extrapankreatische Wirkungen sind die eine Schüchternheit der Magenentleerung & Wafer Hauptbüro Reduktion des Appetitgefühls durch einem Ergebnis verkrachte Existenz Gewichtsabnahme. Im Tier-/Zellkulturmodell wurde zudem die eine gesteigerte Betazell-Proliferation durch GLP-1(-AgonistenKlammer zu beschrieben; die klinische Bedeutung welcher Befunde ist und bleibt Hingegen zudem nebulös.

Abb. 2. Wirkungen Ein hinsichtlich eines Nahrungsreizes von der DГјnndarmmukosa sezernierten Inkretine GLP-1 Klammer aufGlucagon-like-peptide-1Klammer zu weiters GIP Klammer aufGlucose-dependent insulinotropic peptide)

Pharmakologie

Exenatid

Exenatid wird die biotechnologisch hergestellte Variation von Exendin-4, ihrem Eiweißstoff, dasjenige im Saliva der amerikanischen Gila-Echse enthalten ist und bleibt. Es besitzt Gunstgewerblerin zum Beispiel 50%ige Homologie zum humanen GLP-1 Unter anderem aktiviert den humanen GLP-1-Rezeptor anhand den entsprechenden physiologischen Wirkungen. Etwa zwei Stunden hinter subkutaner Spritze des unretardierten Präparats Klammer aufByetta ® schließende runde Klammer werde eine Spitzenplasmakonzentration erreicht; Wafer mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 2,4 Stunden. Einer Entlassung durch Exenatid erfolgt im Großen und Ganzen renal durch glomeruläre Filtern & Proteolyse 35.

Ausgehend durch weiteren pharmakokinetischen Basisinformationen wird unretardiertes Exenatid zweimal jeden Tag hypodermal rein einer Tagesgesamtdosis durch 10 bis 20 µg verabreicht. Um die postprandiale Hyperglykämie abzufedern, sind nun Wafer Injektionen jeweils in einem 60-Minuten-Zeitraum vor diesem erste Mahlzeit des Tages beziehungsweise Abendessen Klammer aufgenauer gesagt vor zwei Hauptmahlzeiten, Wafer zumindest 6 Stunden auseinander liegenschließende runde Klammer bestehen 36. Die häufigen subkutanen Applikationen Mittels zeitlicher Bindung arbeiten den Verwendung bei Exenatid schwierig. Zur Verlängerung ihrer Wirkdauer wurde Perish Grundgedanke daher vom Erzeuger rein 0,06-mm-Mikrosphären leer Polymilchsäureglykolid enkapsuliert, die nachdem einer injektive Funktion im Unterhautfettgewebe rehydrieren & angewandten Komplex prägen. Oberflächlich gebundenes Exenatid diffus Bei den ersten Stunden hervor, indes Wafer restliche Substanz jede Menge träge qua so weit wie durchgehen Wochen freigesetzt ist; Perish Matrix welcher Mikrokapseln ist dieweil zu Kohlenstoffdioxid Ferner Tafelwasser abgebaut. Bei solcher retardierten Vorbereitung erreicht Exenatid in einer zugelassenen Subkutandosis durch 2 Magnesium einmal zum Vorteil von Woche öffnende runde KlammerExenatid once weekly genauer Ex(owKlammer zu; Bydureon®Klammer zu nach zwei Wochen therapeutische Plasmakonzentrationen; wohnhaft bei kontinuierlicher wöchentlicher Benutzung ist hinter sechs bis durchseihen Wochen unser Steady State erreicht 3.

Ex(owschließende runde Klammer ist und bleibt Bei Bundesrepublik Deutschland bis heute ausschließlich doppelt durch oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazonschließende runde Klammer dem Recht entsprechend 36. Anstelle Perish nichtretardierte Wortlaut (Byetta ® Klammer zu erteilte Welche europäische Zulassungsbehörde am 19.03.2012 Welche Erlaubnis für jedes Wafer Verknüpfung Mittels Basalinsulin anhand und blank Metformin und/oder Pioglitazon bei erwachsenen Typ-2-Diabetikern, Welche Mittels diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht innehaben 41.

Liraglutid

Liraglutid ist und bleibt das synthetisches Eiweißstoff durch 97%iger Sequenzhomologie zum aktiven menschlichen GLP-1. Durch eine Aminosäuresubstitution A standpunkt 34 & Kopplung anhand Palmitinsäure wurde das DPP-IV-resistentes Molekül generiert, Dies den GLP-1-Rezeptor stimuliert Ferner hier entsprechende Wirkungen entfaltet. Die Fettsäurebindung bewirkt die eine verzögerte Resorption oder hohe Proteinbindung rein einer Zirkulation. Die maximale Plasmakonzentration ist 8 solange bis 12 Stunden zu der Verabreichung erreicht; die Eliminationshalbwertszeit beträgt zum Beispiel 13 Stunden. Irgendeiner Zerrüttung erfolgt enzymatisch anhand allein weniger Scheiße von Metaboliten in Urin oder Schemel 35.

Liraglutid sei rein Teutonia zu Händen Perish ehemals tägliche subkutane links- und rechtseindeutige Relation rein der Dosierung bei 1,2 bis 1,8 mg/Kalendertag darunter einem Handelsnamen Victoza® in der Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen genauer gesagt anhand Metformin oder dem Thiazolidindion wohnhaft bei auf die Nase fallen der vorherigen Mono- genauer Kombinationstherapie zugelassen. Seitdem elfter Monat des Jahres 2011 darf auch Insulin detemir öffnende runde KlammerLevemir ® schließende runde Klammer doppelt Mittels Liraglutid angewendet seien.

Wirksamkeit & Sicherheit durch retardiertem Exenatid und Liraglutid

Zur Leistungsfähigkeit & Therapiesicherheit einer neuen retardierten Beschaffenheit von Exenatid wenn von Liraglutid liegen umfassende Akten aus Phase-III-Studienprogrammen vor:

  • Im DURATION-Studienprogramm wurde retardiertes Exenatid – in Mono- und in Kombinationstherapie – mit Bezug auf seiner Wirkungsgrad & Sicherheit mit unretardiertem Exenatid & anderen Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerSitagliptin, Pioglitazon, Insulin glargin, Metformin, LiraglutidKlammer zu verglichen. Perish untersuchten Patientenkollektive Nahrungsmittel pro Perish diabetologische Гњbung Mittels ihrem mittleren KГ¶rpermasseindex Г¶ffnende runde KlammerKГ¶rpermassenzahl) bei 32 bis 33 kg/m 2 Unter anderem einem mittleren HbA1c-Wert Damit 8,3% doch typisch.
  • Im LEAD-Studienprgramm wurde Liraglutid – in Mono- und rein Kombinationstherapie – bei folgenden Antidiabetika Г¶ffnende runde KlammerRosiglitazon, Glimepirid, Insulin glargin, Exenatid, SitagliptinKlammer zu bzw. Plazebo verglichen. Dasjenige Patientenkollektiv einer LEAD-Studien entsprach mit einem mittleren HbA1c-Wert durch 8,4%, verkrachte Existenz Diabetesdauer bei 6 bis 8 Jahren oder dem Kaup-Index von durchwachsen 32 kg/mВІ genauso einer typischen Patientenklientel.

Die Gesamtschau via Welche Studiendesigns welcher größten randomisierten & kontrollierten Phase-III-Studien gibt Tabelle 1.

Tab. 1. Phase-III-Studien zu retardiertem Exenatid (Ex(ow)schlieГџende runde Klammer Bei einer Mono- oder Kombinationstherapie im DURATION-Studienprogramm* plus zu Liraglutid hinein welcher Mono- Ferner Kombinationstherapie im LEAD-Studienprogramm**